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永利彩票值得信赖品牌_疯狂创业:3年创办4个癌症治疗公司,其中一个被12亿美元高价抢走 | 奇点实力派

2020-01-09 13:03:26

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永利彩票值得信赖品牌,奇点实力派

不忘初心,方得始终

新医疗探索家

文|biotalker

三十多年前,terry rosen和juan jaen相识于密歇根大学,当时rosen还在读大学,他们的友谊开启了他们在医疗领域创业的传奇。

rosen和jaen在密歇根大学获得博士学位之后,一开始并没有进入同一家公司。在后来的不断交流和沟通中,他们都看中了位于南旧金山的tularik,于是他们最终在关注癌症、炎症和代谢类疾病药物研发的tularik相会。

terry rosen(右)和juan jaen(左)

2004年,制药巨头安进斥资13亿美元收购了tularik,rosen出任药物研发副总裁,而jaen选择了离开,并加入了自身免疫性和炎症性疾病药物研发公司chemocentryx。

2013年,已经在制药领域打拼30年的rosen和jaen决定创业。

当他们决定创业的时候,他们并没有好项目,也没有属于自己的专利技术。但是他们有一个寻找项目的标准,『那些被证实,但是又没有吸引太多注意力的研究成果。』

2013年初,rosen花了大量时间梳理已经发表的研究论文,并与科研机构里的大牛进行广泛而深入的交谈。当时,肿瘤免疫治疗的研究正处于全面爆发阶段,免疫治疗被《科学》杂志评选为年度十大科学突破之首。研究人员对免疫治疗寄予的希望可见一斑。

在凯鹏华盈(kleiner perkins caufield & byers,简称kpcb)beth seidenberg的支持下,rosen和jaen决定开发针对调节性t细胞(regulatory t cells,简称tregs)的小分子免疫治疗药物。二人联合创办的flexus biosciences应运而生。

但是在这个创业需要诺贝尔奖得主和学术大牛等领军人物『站台』的时代,缺少技术人才让本来就没有专利技术的flexus雪上加霜。好在seidenberg及时将flexus介绍给了免疫治疗巨头celgene。当时正在找项目的celgene毫不犹豫的与kpcb联手,给flexus注入了1300万美元a轮资金。

随后,yujiro hata从被安进以103亿美元收购的onyx pharmaceuticals离职,加入flexus,并担任首席运营官。flexus还将incyte($incy)的首席科学官jordan fridman招到自己麾下,担任flexus的首席科学官。由于fridman在incyte时,主要负责癌症免疫治疗药物ido-1抑制剂的临床研发。incyte还将flexus告上法庭,因为flexus后来就是靠一种ido-1抑制剂发家。

terry rosen、juan jaen、yujiro hata、jordan fridman(从左到右)

在fridman的带领下,flexus很快便搭建了针对treg细胞的药物研发平台。在treg细胞候选的10余个靶点中,筛选出3个药物靶点,作为主要研究对象,这其中就包括ido-1靶点。2014年7月,flexus又获得了2500万美元的b轮融资。

2015年2月,bms斥资12.5亿美元买下了flexus还处于临床前阶段的ido-1抑制剂f001287,和整个ido/tdo研发平台。

ido和tdo是分解色氨酸(tryptophan)的两种酶,在多种肿瘤细胞中表达。这两种酶可局部降解色氨酸,钝化免疫系统的肿瘤监视作用。肿瘤细胞及特定类型免疫细胞利用该机制限制抗肿瘤免疫反应。研究表明,针对这两种酶的特异性抑制剂,具有治疗多种类型肿瘤的潜力。

作为继pd-1和ctla通路之后一个最重要的研究热点,ido/tdo是一个在癌细胞中广泛存在的信号通路。研究表明ido和tdo抑制剂结合免疫治疗药物(pd-1抗体)使用,可以显著提高治疗效果。因此,有很多巨头涉足该领域。

bms收购flexus的ido/tdo业务,在业界引起了不小的震动。毕竟这家公司从一无所有开始,仅仅拿了两轮累计3800万美元的融资,成立时间又只有17个月。这足见制药界对ido/tdo抑制剂的重视。

被bms收购后,flexus还有剥离出的其他产品线和研发团队。经过再三考虑之后,剩下的flexus更名为flx bio,似乎就是flexus biosciences的缩减版。

从flx的官网来看,flx目前还有三条产品线。两个未公开的癌症免疫治疗项目,一个在研发中,一个已经进入临床前;还有一个靶向治疗药物flx925,该药物已于去年8月份进入临床i期试验。

flx925是安进公司研发的癌症靶向治疗药物,flx925是flt3和cdk4/6的靶向抑制剂,目前的适应症是急性髓细胞性白血病(aml),flx925通过选择性作用于flt3和cdk4/6,抑制癌细胞的生长。不知是从何时开始,flexus从安进获取了flx925的全球权利。

由于flx925在临床前良好表现,并且已经顺利进入临床i期。今年5月,flx获得celgene和kpcb的5000万美元的b轮投资,截止本轮融资flx累计融资金额超过7900万美元。

据了解,除了急性髓细胞性白血病以外,由于cdk4/6通路在多种癌细胞的生长中都起到关键作用,因此flx925还具备治疗其他癌症的潜力。

目前,flexus的联合创始人rosen和jaen已经离开flx,重新创办了另一家癌症治疗公司。fridman留在flx继续担任首席科学官。

离开flexus的rosen和jaen也没有闲着,据悉他们在2015年联合成立了一家癌症治疗公司arcus biosciences,rosen担任ceo,jaen负责药物的研发工作。但是到目前为止arcus还处于半隐蔽状态。

2014年,制药公司bms与merck的两款 pd-1 抗体药物相继获批上市;今年5月18日,fda又批准了罗氏的pd-l1抗体用于治疗膀胱癌。标志着癌症治疗已进入免疫治疗时代。美国耶鲁大学教授、免疫治疗领域大牛陈列平教授认为pd-1/pd-l1抗体正在成为最好的抗癌药。

尽管目前基于免疫检查点的免疫治疗已经在癌症治疗中大显神威。但是,rosen同时也看到,还有很多人对免疫检查点抑制剂药物不响应。关于这一点,目前业界已经形成共识,陈列平教授也曾经表示,肿瘤免疫逃逸的机制不只一种,我们看到的只是冰山一角,还有许多机制仍有待我们发掘。

对于癌症的免疫响应而言,每一个免疫响应信号通路都存在治疗机会。rosen将这些治疗机会叫做治疗节点。其中最关键的治疗节点包括激发免疫原性的癌细胞死亡、激活树突细胞、解除免疫抑制,以及直接激活效应免疫细胞(t细胞和nk细胞等)。

目前arcus有几款药物正在研发中,例如恢复t细胞和nk细胞活性和功能的药物,以及促进这两种细胞繁殖的药物,预计在一年到一年半之后会进入临床研究。arcus的投资方有celgene和诺华。

同样是为了提高癌症患者自身的免疫水平,flexus的前首席运营官yujiro hata却选择了另一条鲜为人知的路。同样在2015年,hata联合jeffrey hager创办了ideaya biosciences,意欲借助癌细胞的『协同致死』机制治疗癌症。

本月初,ideaya宣布获得了包括5am、celgene、诺华和药明康德投资的4600万美元a轮。

『协同致死』效应发现于100多年之前,当时的科学家们在黑腹果蝇(drosophila melanogaster)实验中发现一种现象,如果有两个基因同时发生了突变,就有可能会带来致死性的结果。

于是科学家就想能不能利用这个效应治疗癌症,因为肿瘤就携带大量基因突变,但是这些已经存在的突变之间不存在『协同致死』效应,当然理论上肯定有癌细胞发生了『协同致死』效应的基因变异,只不过它们已经死去了。因此,研究人员就想找到跟癌细胞中已经基因突变具有『协同致死』效应的基因,然后用药物阻断目标基因的表达,或者信号的传递。

『协同致死』效应

1997年,来自弗雷德·哈金森癌症研究中心的stephen h. friend研究团队,成功把『协同致死』效应带入癌症治疗领域。十七年后的2014年,fda批准阿斯利康的olaparib胶囊用于治疗携带brca基因突变的晚期卵巢癌,它是首个具有『协同致死』效应的单抗药物。olaparib是dna损伤修复酶parp的抑制剂。

由于癌细胞高速增殖过程中会出现大量dna断裂,对于携带brac基因突变的患者而言,brac修复通路已经被阻断,olaparib又阻断了parp通路,dna得不到及时修复,癌细胞只能裂解死亡。同时,因癌细胞死亡而释放的各种抗原又会激活人体免疫系统。

『协同致死』效应这种『一箭双雕』(杀死癌细胞、触发免疫系统)的能力,正是celgene和诺华不遗余力追捧ideaya的原因。

尽管阿斯利康在『协同致死』效应这条路上已经趟出了一条路,但是这条路仍旧充满杀机。因为目前还没有在人体内找到比parp和brac这对『冤家』更有效的『协同致死』基因。如何寻找具有『协同致死』效应的基因,也是癌症治疗领域目前研究的热点。

hata在接受fiercebiotech采访时表示,ideaya将借助crispr/cas9等基因编辑工具寻找具有『协同致死』效应的基因。他们初期的研究会主要集中在非小细胞肺癌,以及结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌等。

hata表示,目前ideaya已经找到了两个小分子药物。本轮的4600万美元融资,将支撑这两个药物的临床前研究。预计它们最快将在2019年进入临床试验。hata认为,诱发『协同致死』效应的药物,可以改善肿瘤的微环境,弥补现行免疫治疗的缺陷。因此在未来的癌症治疗中,联合治疗将成为治疗的金标准。因此,可以预见,ideaya将于celgene和诺华之间开展大量的战略合作。

从上个世纪末到本世纪初,各大药企在免疫治疗的免疫检查点抑制剂领域展开了激烈的竞争。免疫检查点抑制剂的良好治疗效果,也让人们逐渐忘却最开始那个问题,『肿瘤究竟是如何从免疫系统的监控中逃逸的?』

terry rosen他们的创业经历表明,在一个研究领域火热的时候,作为创业者要做的也许不是想着如何锦上添花,而是带着现存技术的问题,再回到最初的出发点,看看还有没有其他的答案,或者补充。


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